Dieciocho años después de la primera "misión divina" de los Blues Brothers, Elwood Blues va a salir de la cárcel y se va a dar cuenta de lo mucho que ha cambiado todo mientras ha estado dentro. Su hermano Jake se ha ido, su banda ya no sigue unida y el orfanato donde creció ha sido demolido. Elwood comprende que le espera una nueva misión: volver a montar la banda (esta vez con la ayuda de un camarero), participar en el Duelo de Bandas de la Reina Moussette y devolver al díscolo huérfano Búster al buen camino. Con la participación especial de BB King, Aretha Franklin, James Brown, Johnny Lang, Blues Traveler, Eric Clapton y muchos más.

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